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超級細菌研究新發現

點擊次數:322 日期:2019/9/16 14:00:12

 超級細菌,抗生素,標準品
級細菌的概念一出,引起了不小的轟動。所謂的超級細菌,其實是由普通的細菌演變而來的,細菌無處不在,那么普通細菌是如何演變成超級細菌的呢?
超級細菌的形成,最大的幕后推手就是抗生素。什么是抗生素?下面幾個藥品名字可以幫你更好地聯想起你所接觸過的抗生素:青霉素、阿莫西林、頭孢拉定……這些消炎藥都屬于抗生素,不少中國父母對此再熟悉不過,它們被視為孩子感冒發燒時的救星。有些家長感到疑惑,這些明明是用來解除病痛的藥物,怎么就成了超級細菌的“幕后推手”呢?
抗生素是超級細菌的幕后推手
其實,確切來說,導致超級細菌的是過度使用抗生素。當抗生素被濫用,普通細菌就會產生變異--變得越來越“堅強”,直到抗生素對這些病菌不再起作用。這也就是我們所說的耐藥性,再通俗一點說,如果濫用抗生素,終有一天,這些藥物就不再會對某些細菌起作用了,你吃了藥也白吃。
超級細菌并不是一個新詞兒,這些殺不死的“小強”,一直都存在。起初,它們只是加速了藥品更新迭代的速度--這種抗生素不起作用,那就再研發新的抗生素。后來,超級細菌變得越來越不可控制,才漸漸為人們所重視。
超級細菌并不是單純地指某一種細菌,而是一類細菌的統稱。能夠加入超級細菌的大家族,這些細菌都幾乎對所有的抗生素都有強勁的耐藥性。隨著時間的推移,如果繼續濫用抗生素,超級細菌的大家族,成員就會越來越多。包括產超廣譜酶大腸埃細菌、多重耐藥銅綠假單細胞菌、多重耐藥結核桿菌、泛耐藥肺炎桿菌、泛耐藥綠膿桿菌等。
最著名的超級細菌:金黃色葡萄球菌
黃金葡萄球菌
在眾多的超級細菌中,最著名的要數耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,這個名字太長,大家可以簡稱它為MRSA。最早的時候,青霉素就能輕松搞定這種細菌,可隨著抗生素的普及,某些金黃色葡萄球菌開始出現抵抗力,產生青霉素酶破壞青霉素的藥力。MRSA以驚人的速度提升著它的耐藥性,現在唯一有機會對抗MRSA的只有萬古霉素了。
英國卡迪夫大學、英國健康保護署和印度馬德拉斯大學的醫學研究機構在一些曾去印度接受過外科手術的病人身上發現一種特殊的細菌。這種細菌名為新德里金屬β內酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase 1,簡稱NDM-1),這一新型的耐藥菌與以往的耐藥菌如甲氧西林耐藥菌(MRSA)有很大的不同,它其實并不是一種細菌,而是一種由特殊的耐藥基因編碼的酶,因此它的出現引起了各界的高度關注。NDM-1的復制能力很強,傳播速度快且容易出現基因突變,在現在濫用抗生素的情況下,是非常危險的一種超級細菌
每年在全世界大約有50%的抗生素被濫用,而中國這一比例甚至接近80%。正是由于藥物的濫用,使細菌迅速適應了抗生素的環境,各種超級細菌相繼誕生。由于耐藥菌引起的感染,抗生素無法控制,最終導致病人死亡。在上世紀60年代,全世界每年死于感染性疾病的人數約為700萬,而這一數字到了本世紀初上升到2000萬。死于敗血癥的人數上升了89%,大部分人死于超級細菌帶來的用藥困難。[10]
細菌耐藥性問題已經非常嚴重。在發達國家,有5%~10%的住院病人發生過一次或更多的感染。美國每年發生醫院感染的患者約為200萬,死亡90000人,經濟損失達45億~57億美元。在發展中國家,發生醫院感染的危險要高出發達國家2倍~20倍。中國醫院感染發生率為6%左右,但漏報率很高,可達50%以上,致死率尚不清楚。主要感染部位依次為下呼吸道、泌尿道及手術切口感染等。
中國是為數不多的“預防性使用抗生素”的國家,因而耐藥菌的產生更令人擔心。細菌的抗藥性速度大多快于新藥研發的速度,所以,真正解決超級細菌不斷出現的問題,還需要綜合治理
8月底,法國巴黎市郊一家私立醫院的10多名病人身上,發現了對多種抗生素具有抗藥性的“克雷伯氏肺炎桿菌”,其中有5人死亡。調查發現,耐藥菌源自一名希臘病人,該病人是通過輔助呼吸器感染病菌的。令法國衛生部門擔心的是,這種感染很容易在加護病房內傳播,而克雷伯氏肺炎桿菌正是超級細菌中的一種。不過,隨后經專家鑒定認為,死亡是因病人各自所患的疾病所致,并非因克雷伯氏肺炎桿菌感染本身。盡管如此,這一事件再次引起全球對超級細菌蔓延的擔憂。
超級細菌,抗生素,標準品
不斷進化的超級細菌
所謂“超級細菌”是一種通俗的說法,即一種細菌對多種抗生素不敏感,或者說,多種抗生素都不能殺死或抑制它們。這樣的超級細菌就可能造成無法治療的感染性疾病,如肺炎、泌尿道感染、敗血癥等。
超級細菌有多種,其中較大的一類是“新德里金屬蛋白酶-1”(NDM-1)耐藥基因菌屬。NDM-1本身并非一種細菌,而是一種超級抗藥性基因,它可以在細菌之間自由復制和移動,因而傳播和變異能力非常強大和迅速。目前,發現帶有NDM-1基因的菌屬主要為大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌和鮑曼不動桿菌等。
另一種較為流行的超級耐藥菌是“耐甲氧西林金黃色葡萄球菌”(MRSA)。金黃色葡萄球菌過去是引起感染性疾病的常見細菌。自上個世紀40年代青霉素問世以來,該菌引起的疾病得到有效治療。但是,隨著青霉素的廣泛使用,一些金黃色葡萄球菌產生了青霉素酶,能水解青霉素的β-內酰胺環,因此細菌對青霉素產生了耐藥。為此,研究人員研制出一種新的抑制青霉素酶的半合成青霉素,即甲氧西林。后者于1959年應用于臨床后,曾有效地控制了耐藥的金黃色葡萄球菌引起的感染。
然而,隨著甲氧西林的普遍應用于臨床,又有一些細菌對甲氧西林產生了耐藥性,這就是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。MRSA一經發現就傳遍全球,而且該菌除對甲氧西林耐藥外,對其他所有與甲氧西林有相同結構的β-內酰胺類和頭孢類抗生素都有抗藥性,F在,只有萬古霉素能抑制和殺滅MASA,它已經成為全球范圍內醫院內感染的重要病原菌之一。
醫院內感染多,社區感染少
毫無疑問,耐藥菌的產生與濫用抗生素緊密相關,F在全球每年約有50%的抗生素被濫用,在中國,這一比例接近80%,并且中國是為數不多的“預防性使用抗生素”的國家,有50%的抗生素是預防用藥,因而耐藥菌的產生更令人擔心?股氐臑E用使細菌迅速適應抗生素并產生了相應的應對能力,于是各種超級細菌相繼誕生。
由于各種耐藥菌的不斷產生,已導致抗生素無法控制耐藥菌引起的感染,因此,感染性疾病引起的死亡也與日俱增。上個世紀60年代,全球每年死于感染性疾病的人數約為700萬,本世紀初這一數字已上升到2000萬。而且,死于無藥可用的敗血癥的人數上升了89%。
現在,法國又發現了另一種超級細菌——克雷伯氏肺炎桿菌,那么,各種超級細菌是否會輕易地感染普通人,讓人無藥可用呢?研究發現,超級細菌離普通人較遠,但離住院病人和經常到醫院去的人較近。
美國麻省理工學院生物工程和電子工程及計算機科學系副教授Timothy Lu領銜的研究團隊分別于9月21日和8月11日在Nature Biotechnology期刊和Proceedings of the National Academy of Sciences期刊上發表了消除抗藥型細菌的新方法。
近年來,新的細菌株系不斷出現,它們甚至能抵抗最強效的抗生素。在美國,每年有200萬人受到包括抗藥型結核菌和葡萄球菌在內的超級細菌的感染,至少2.3萬人因此喪命。盡管對新的治療方法有著迫切的需求,過去幾十年間研究人員只發現了極少新型抗生素。多數抗生素通過干擾關鍵性的功能(如細胞分裂或蛋白合成)發揮作用。然而,一些難以對付的細菌,已經進化到無法用現有藥物治療的程度。
研究人員對這些超級細菌使用了CRISPR基因編輯系統和CombiGEM遺傳掃瞄系統。CRISPR系統包含一組幫助細菌抵抗噬菌體(感染細菌的病毒)的蛋白,其中的DNA剪切酶Cas9與研究人員設計的靶向特定抗藥基因(包括編碼NDM-1酶、SHV-18以及大腸桿菌種的一個毒力因子的基因)序列的短RNA引導鏈結合,通過研究人員構建的兩種載體(攜帶CRISPR基因的細菌工程菌和噬菌體顆粒)將其轉入細菌中,特異性剪切抗藥性和致病性的基因,使之失活,從而選擇性地殺死攜帶有害基因的細菌。經證實,CRISPR能特異性地殺死至少99%攜帶NDM-1的細菌。此外,還可以利用CRISPR系統根據遺傳標記從多種菌群中選擇性清除特定細菌。
另一種方法CombiGEM通過基因組合發揮協同作用以增加細菌對抗生素的敏感性。研究人員構建了由34 000對編碼轉錄因子的細菌基因組成的基因庫,將其轉入抗藥型細菌中,針對每種抗生素,研究人員檢測出能將靶細菌殺傷效應提高1萬~100萬倍的基因組合。CombiGEM還可以用3種或者4種基因的組合來進一步提高效力,并用于多因子復雜表型,如干細胞分化、癌癥以及合成回路。
目前研究人員正在進行CRISPR系統的小鼠實驗和CombiGEM基因組合發揮作用的機制研究,以研發和設計新藥,解除抗藥型細菌帶來的日益增長的危機。
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